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    行業觀點
    重磅發布丨《臨床試驗項目安全性信息匯總分析•共識》

     

     

    CMAC藥物警戒數字化前沿研究中心于2023年5月28日正式成立,本著團結藥物警戒行業,引領藥物警戒前沿實踐和未來探索的宗旨,開展中心活動。

    近期,繼《IV期臨床試驗個例安全性報告管理·共識》發布后,《臨床試驗項目安全性信息匯總分析·共識》也已完成。本共識由CMAC藥物警戒數字化前沿研究中心專家委員撰寫修訂,并邀請近30位資深的藥物警戒從業人員共同參與討論和聯合審稿后,最終定稿發布,供行業同仁參考。本共識目前存在一定的局限性,我們將持續收集各方意見和實際操作案例,進一步完善內容。

     

     《臨床試驗項目安全性信息匯總分析•共識》

    共識專家委員會(起草和修訂):

    白永亮、陳伊蕾、曹波、初曉玉、代琛賢、鄧劍雄、藍麗麗、李景成、劉佳、王愛花、萬幫喜、楊曉燕、張艷、張彩權、智會靜

    共識聯合審稿專家:

    陳丹丹,陳磊,程嘉依,丁麗麗,方薇,馮英,葛慧雯,黃河,賈書敏,來瑞穎,李俊,李青怡,李叔娟,劉曉麗,劉欣,樓姝含,潘萍,邱鈺婷,孫祎,王麗嬌,徐劍,余夢嬌,張柳,張萌,趙琪,鐘軒凡

     

     

    · 以下為共識全文 ·

    目錄

    1. 總體考慮 

    2. 適用范圍 

    3. 術語和定義 

    4. 安全性數據的匯總 

    4.1 持續匯總PV系統完成審核的最新版本SAE/AESI數據 

    4.2 建議保持所納入SAE/AESI報告數據的盲態 

    4.3 持續匯總相關項目在EDC系統中的所有AE數據 

    5. 匯總分析方法 

    5.1匯總分析的內容和指標 

    5.1.1對所有不良事件進行匯總分析 

    5.1.2對預設的需要關注的安全性事件進行匯總分析 

    5.1.3對影響受試者依從性的不良事件進行匯總分析 6

    5.2匯總分析的頻率 

    5.3數據分析方法 

    5.3.1亞組分析 

    5.3.2 綜合使用個例審閱與統計分析方法評估藥物-事件因果關系 

    6. 匯總分析結果的可視化 

    6.1報表樣式 

    6.2運用信息化技術生成報告的建議 

    7. 局限 

    8. 參考文獻 

     

    一. 總體考慮

    《藥物臨床試驗期間安全性信息匯總分析和報告指導原則(試行)》(以下簡稱《指導原則》)建議申辦者對藥物臨床試驗期間的安全性評價應至少包括個例審閱和安全性信息的匯總分析。安全性信息的匯總分析是通過定期對試驗藥物所有已完成和正在進行的臨床試驗的安全性數據及其他安全性相關的風險事件進行綜合分析,以持續進行安全性信息的監測和評估[1]。

    CIOMS VI提出評估臨床試驗中安全性數據的一個重要原則是:盡管數據將在臨床試驗或研發計劃結束時進行全面的分析,但也應對安全性數據進行持續的評估,以便及早發現重要的安全信息,并保護受試者[2]。

    在臨床試驗開展過程中,申辦者可通過制定流程文件,例如安全性信息匯總分析計劃,來管理相關工作。在分析計劃中,申辦者除明確匯總分析方及其職責外,還應制定適宜的匯總分析方法,明確分析的內容和指標、分析頻率、數據分析方法和圖表樣式等細節內容[1,4]。

    《指導原則》發布以來,業界對于匯總分析的數據范圍、匯總分析方法等實踐細節尚缺乏一致做法,在此背景下,CMAC藥物警戒前沿研究中心召集行業專家成立工作組,共同探討安全性信息匯總分析的工作方法,撰寫和持續完善共識,供業內同道參考

     

    二. 適用范圍

    本共識主要探討如何對臨床試驗項目來源的安全性數據進行匯總分析。同一試驗藥物所有已完成或正在開展的臨床試驗的安全性數據均可納入匯總分析。

    本共識主要圍繞不良事件這一類型的安全性數據進行分析闡述,暫未納入實驗室檢查值、體格檢查、心臟電生理學等其他類型的安全性信息。

     

    三. 術語和定義

    術語

    定義

    可預見事件[4]

    可能發生在目標人群中的事件,與藥物暴露無關

    已識別風險[4]

    有充分證據表明與相關藥品有關的風險

    潛在風險[4]

    與藥品可能有關但其相關性尚未得到確證的風險

    需要關注的安全性事件[4]

    根據臨床前數據、早期臨床試驗數據、患者群體的流行病學或傳統的監管問題(如DILI)確定的已識別風險、潛在風險和其他特別感興趣的安全事件

    盲態

    在這篇共識的背景下,所有受試者及所有參與治療或臨床評定的申辦者及研究人員均不知道誰接受的是何種試驗藥物

    匯總分析[1]

    在這篇共識的背景下,通過定期對試驗藥物所有已完成和正在進行的臨床試驗的安全性數據及其他安全性相關的風險事件進行綜合分析,以持續進行安全性信息的監測和評估

    商業智能[12]

    商業智能(Business Intelligence,簡稱:BI),又稱商業智慧或商務智能,指用現代數據倉庫技術、線上分析處理技術、數據挖掘和數據展現技術進行數據分析以實現商業價值,又常被稱為數據可視化

     

    四. 安全性數據的匯總

    4.1 持續匯總PV系統完成審核的最新版本SAE/AESI數據

    未使用同一PV系統管理所有SAE/AESI報告的申辦者,可按照個例傳輸規范將相關報告數據持續匯總到同一PV系統[3],以便于后續的分析工作。

    為了保證匯總分析結果的準確性,當一份SAE/AESI報告存在多個隨訪版本時,需納入當前已完成審核的最新版本報告作為基礎分析數據。

    當一份SAE/AESI報告中包含多個不良事件名稱時,應以藥物-事件組合為單位進行數據匯總(例如,一份報告包含試驗藥物A以及不良事件a和b,此時應分別以A-a;A-b的組合形式形成2條匯總數據)。

     

    4.2 建議保持所納入SAE/AESI報告數據的盲態

    對于正在開展的雙盲試驗,建議申辦者納入盲態的SAE/AESI數據進行匯總分析。已被研究者緊急破盲的SAE/AESI報告,進行常規的數據匯總。因上報SUSAR而揭盲的報告,匯總時建議納入不含盲底的報告信息[4,5]。

     

    4.3 持續匯總相關項目在EDC系統中的所有AE數據

    申辦者應持續匯總相關項目在EDC系統中的所有AE數據。申辦者可使用第三方數據庫的方式,將EDC系統的所有AE數據持續地匯總至獨立的數據庫中[10,11],也可采用Excel表格的方式進行數據匯總。

    在執行匯總分析時,申辦者可以根據具體問題來決定AE數據匯總范圍,既可以選擇所有的累積AE數據,也可以選擇按照類似研究設計、類似給藥方案等分類的匯總數據子集[1]。

    由于試驗人群的差異,在I期臨床試驗中暴露于試驗藥物的健康受試者數據不應包括在匯總數據中,腫瘤學研究等除外[2]。

     

    五. 匯總分析方法

    在藥物臨床試驗的早期階段(I期和IIa期),安全性評估主要取決于對個例的評估。隨著數據庫數據的增加,匯總分析變得越來越重要[2]。對于可能影響風險-獲益平衡的重要安全性問題,申辦方需要進行更系統地匯總分析和描述,以準確掌握試驗藥物的風險特征。

     

    5.1匯總分析的內容和指標

     

    5.1.1對所有不良事件進行匯總分析

    當累計的安全數據較少時,申辦方可選擇對所有不良事件進行匯總分析。若通過組間發生率或背景發生率比較,提示藥物與事件之間可能存在因果關系,此時應結合其他來源的安全性信息對該不良事件進行更詳細的分析評估[1,4]。

    5.1.2對預設的需要關注的安全性事件進行匯總分析

    在制定匯總分析計劃時,申辦者還可預先設定需要關注的安全性事件,例如已識別風險或潛在風險、藥物性肝損傷等傳統監管問題等,持續匯總分析其累積例次和發生率的變化情況。

    對于此類安全性事件,還應預先明確其醫學概念(例如,非心臟病學研究者參與的臨床試驗中出現的MACE<心血管不良事件>),以便于嚴格的事件編碼分類[4]。

    5.1.3對影響受試者依從性的不良事件進行匯總分析

    申辦者還可設定不良事件結局、不良事件對試驗藥物產生的影響為條件,以累計例次為指標,識別出一直未能痊愈或導致中止用藥的風險事件,這類事件增加了受試者脫落的風險,提示了受試者角度更加關注的安全性事件類型[4,5]。

     

    5.2匯總分析的頻率

    匯總分析的頻率視情況而定,申辦者可根據累計的安全性數據數量、試驗項目的里程碑、對試驗藥物安全特征的掌握程度等因素來確定匯總分析頻率,一般至少每6個月進行一次定期匯總分析[1]。

    申辦者也可借助可視化報表技術對安全性數據進行實時的分析監測,在提示出現新的嚴重的安全性風險信息時應進行詳細分析,提升風險識別的及時性和便捷性[7,8]。

     

    5.3數據分析方法

    5.3.1亞組分析

    采用亞組分析的方式有助于識別風險事件的影響因素。通??筛鶕幬镞m應癥、受試者基線特征、不同給藥計劃等標準對數據進行分類匯總[1],從而進一步評估風險事件與試驗藥物的因果關系。

    5.3.2 綜合使用個例審閱與統計分析方法評估藥物-事件因果關系

    在臨床試驗過程中,個例審閱和匯總分析是確定藥物-事件組合因果關系的兩種方法[2,4]?!吨笇г瓌t》明確提出由于客觀存在的各種統計偏倚,申辦者應基于醫學知識對匯總分析的結果進行綜合評價。

    建議申辦者綜合使用個例審閱與統計分析方法評估藥物-事件組合的因果關系。

    一方面申辦者可考察個例審閱過程中因果關系評估的關鍵證據點[9]

    ①去激發結果陽性;

    ②再激發結果陽性;

    ③是否可用患者病情進展等其他因素解釋;

    ④合理的時間順序;

    ⑤不良事件是否為該藥物的已知不良反應類型。

    另一方面,通過對相關AE數據的匯總分析來驗證個例審閱結論。若匯總分析結果提示了有臨床意義的發生率變化,則預示著藥物與事件之間的因果關系得到進一步確證[1]。

     

    六、匯總分析結果的可視化

    盡管《指導原則》提出了采用表格方式向監管部門快速報告的方法[1],但在日常匯總分析過程中,增加可視化圖表的方式非常有利于準確的傳遞風險信息,促進與各利益相關方的溝通[6]。

     

    6.1報表樣式

    安全性信息匯總分析結果建議以統計分析圖表的形式呈現,相應圖表之間可隨時進行切換。匯總分析圖表中應清楚的展示試驗藥物、不良事件和風險分類信息。表格應按照風險分類的重要程度依次排列,將重要、高優先級的風險事件放在最前面。

    匯總分析表格的設計應分清層次、統一格式??蓪R總分析結果(圖1)、詳細的不良事件檢出過程(圖2)、EDC數據的輔助驗證圖表(圖3)分層展示,以便于閱讀。

    無標題

    圖1 匯總分析結果的圖表示例

     

    圖2 不良事件檢出過程的圖表示例

     

    圖3 利用EDC系統數據進行驗證的圖表示例

     

    6.2運用信息化技術生成報告的建議

    除線下人工進行匯總分析的方式外,申辦者還可通過可視化報表工具來實現持續的匯總分析。申辦者完成數據匯總、確定匯總分析內容及指標后,由系統自動生成匯總分析報告內容[6]。

    使用信息化技術時,申辦者應確保匯總分析人員具備合理的數據權限和功能權限。

     

    七、局限

    匯總分析方的組成人員,與申辦方內部其他安全管理組織的協調等內容暫未在本次共識中進行探討。另外,對于實驗室檢查、體格檢查等其他類型數據的匯總分析,對安全性數據進行破盲的相關操作等內容未在本共識中進行闡述。

     

    八、參考文獻

    1. 國家藥品監督管理局藥品審評中心.《藥物臨床試驗期間安全性信息匯總分析和報告指導原則(試行)》. 2023.
    2. CIOMS. Management of Safety Information from Clinical Trials - Report of CIOMS Working Group VI. 2005.
    3. ICH. E2B(R3) :Implementation Guide for Electronic Transmission of Individual Case Safety Reports (ICSRs) - Data Elements and Message Specification. 2016.
    4. Hendrickson BA, Wang W, Ball G,et al. Aggregate Safety Assessment Planning for the Drug Development Life-Cycle. Therapeutic Innovation & Regulatory Science. 2021; 55(4): 717-732.
    5. Xia HA, Crowe BJ, Schriver RC, et al. Planning and core analyses for periodic aggregate safety data reviews. Clinical Trials. 2011; 8(2): 175-182.
    6. Amit O, Heiberger RM, Lane PW. Graphical approaches to the analysis of safety data from clinical trials. Pharma Stat 2008; 7: 20–35.
    7. Wang W, Revis R, Nilsson M, Crowe B. Clinical trial safety assessment with interactive visual analytics. Stat Biopharm Res. 2018;10(2):85–97.
    8. Wildfre J, Bailey R, Krouse RZ, et al. The safety explorer suite: interactive safety monitoring for clinical trials. Therap Innov Regul Sci. 2018;52:696–700.
    9. 李博,高蕊,李睿等.藥物臨床試驗不良反應/不良事件關聯性判定方法研究探討[J].中國新藥雜志,2014,23(12):1465-1470.
    10. 葉生濤. 臨床指標監控系統ETL過程研究與實現[D].上海交通大學,2016.
    11. 李顥. 醫療數據倉庫中數據抽取-轉換-加載(ETL)系統的研究與實現[D].電子科技大學,2020.
    12. 余長慧,潘和平.商業智能及其核心技術[J].計算機應用研究,2002(09):14-16+26.

     

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