目 錄
一、總體考慮
1.1. 背景
1.2. IV期臨床試驗的發起原因
1.3. 挑戰
1.3.1. 安全性信息的收集范圍
1.3.2. 個例安全性報告遞交監管的要求
1.3.3. SUSAR分發至研究中心的執行
二、目的
三、適用范圍
四、共識要點
4.1 安全性信息收集
4.1.1 一般原則:收集所有安全性信息
4.1.2 特定情況:安全性信息收集的優化策略
4.1.3 試驗方案中應體現安全性信息的收集范圍
4.2 監管機構遞交
4.2.1 所有不良反應報告遞交CDR
4.2.2 根據試驗發起原因判斷SUSAR是否遞交CDE
4.2.3 個例報告處理應同時滿足CDE和CDR的遞交要求
4.3 SUSAR在研究中心的分發
五、展望
六、參考文獻
一、總體考慮
1.1 背景
隨著中國創新藥能力提升,越來越多的創新藥品在國內開展臨床試驗。根據《中國新藥注冊臨床試驗進展年度報告(2021年)》描述:2021年,藥物臨床試驗登記與信息公示平臺登記臨床試驗總量首次突破3000 余項,較2020年年度登記總量增加29.1%。其中新藥臨床試驗(以受理號登記的探索性和確證性臨床試驗)數量為2033項,較2020年登記量增加 38.0%。隨著新藥Ⅲ期臨床試驗數量不斷增加,預期中國新藥上市申請數量會增加,進程會加快,滿足中國患者的新藥治療需求。
然而,藥品上市前的臨床試驗及病例較少,過程較短,對試驗對象的要求和用藥條件控制嚴格以及試驗目的單純等因素,對不良反應發生率低及在特殊人群中才能發生的不良反應不易被發現1。
因此,越來越多的創新藥在藥品獲批上市后開展IV期臨床試驗。通過在廣泛條件下的真實世界中使用,進一步發現藥物療效和不良反應,評價在普通或者特殊人群中使用的獲益與風險關系以及改進給藥劑量等,亦可能在IV期臨床試驗中發現藥物的其他療效,從而開發其他適應癥。
1.2 IV期臨床試驗的發起原因
參考EMA關于上市后安全性研究(Post-Authorisation Safety Study,PASS)的定義及發起原因分類2,IV期臨床試驗屬于上市后安全性研究的一種形式,因此關于IV期臨床試驗開展原因可分為以下2類。
***監管要求:持有人基于監管要求(如注冊批件、附條件批準等)開展IV期臨床試驗。屬于強制性或必要性IV期臨床試驗。
***主動開展:持有人主動發起,包括風險管理計劃中描述需要開展的IV期臨床試驗。
1.3 挑戰
目前,在實踐過程中,對于如何管理IV期臨床試驗的安全性信息(Safety Information)和個例安全性報告(Individual Case Safety Report,ICSR)存在不同的理解,主要體現在:
1.3.1 安全性信息的收集范圍
IV期臨床試驗,是針對已上市藥品開展的研究,但行業對于IV期臨床試驗的安全性信息收集范圍的標準尚未統一3,主要有以下疑問:
1)從藥品上市狀態角度,是否應收集所有安全性信息,并納入藥物警戒數據庫。
2)從臨床試驗角度,是否僅僅收集SAE及方案中規定的安全性信息,并納入藥物警戒數據庫。
1.3.2 個例安全性報告遞交監管的要求
當前,行業對于IV期臨床試驗中個例安全性報告的監管遞交標準尚未統一,主要有以下考慮:
1)從藥品上市狀態角度,持有人應當報告患者使用藥品出現的懷疑與藥品存在相關性的有害反應,其中包括可能因藥品質量問題引起的或可能與超適應癥用藥、超劑量用藥等相關的有害反應4。
2)從臨床試驗管理角度,基于注冊目的的臨床試驗,申辦者應當向藥品監督管理部門和衛生健康主管部門報告可疑且非預期嚴重不良反應5。
1.3.3 SUSAR分發至研究中心的執行
根據GCP “第四十八條 申辦者應當將可疑且非預期嚴重不良反應快速報告給所有參加臨床試驗的研究者及臨床試驗機構、倫理委員會。5”,但對于IV期臨床試驗中的可疑且非預期嚴重不良反應(Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction , SUSAR) 是否需要分發至所有開展該藥品臨床試驗的研究中心,判斷標準尚未統一。
二、目的
鑒于以上挑戰,CMAC藥物警戒前沿研究中心召集行業專家成立工作組,共同探討IV期臨床試驗中安全性信息的收集范圍及是否納入藥物警戒數據庫、個例安全性報告遞交監管機構和SUSAR報告分發研究中心的判斷標準,形成共識,供臨床試驗申辦者/藥品上市許可持有人、提供藥物警戒系統或服務的供應商參考。
三、適用范圍
本文適用于已獲批適應癥藥品開展的IV期臨床試驗,不包括已上市藥品新增適應癥而開展的臨床試驗(通常為I-III期)。
本文適用于藥品上市許可持有人發起的IV期臨床試驗,不包括研究者發起的臨床試驗/研究(IIT或IIS)。
四、共識要點
4.1 安全性信息收集
4.1.1 一般原則:收集所有安全性信息
根據GVP“第三十二條 持有人應當主動開展藥品上市后監測,建立并不斷完善信息收集途徑,主動、全面、有效地收集藥品使用過程中的疑似藥品不良反應信息,包括來源于自發報告、上市后相關研究及其他有組織的數據收集項目、學術文獻和相關網站等涉及的信息。”,因此,建議收集所有安全性信息,并納入藥物警戒數據庫。
4.1.2 特定情況:安全性信息收集的優化策略
根據ICH E19,持有人基于藥品的安全性特性,對于獲批的藥品如果全面收集所有安全性數據所能補充提供的具有臨床意義的信息有限。在這種情況下,只要試驗目的和受試者的權益不受影響,可以采用更具選擇性的方法收集安全性數據6。
4.1.3 試驗方案中應體現安全性信息的收集范圍
基于4.1.1和4.1.2,IV期臨床試驗方案中應有相關章節,明確描述安全性信息的收集范圍,便于研究者、臨床運營團隊和藥物警戒團隊根據方案要求開展工作。
4.2 監管機構遞交
藥物警戒人員對安全性信息分析評價后,最終判斷個例報告是否需要遞交監管機構,完成個例報告的處理流程7。
4.2.1 所有不良反應報告遞交CDR
根據GVP“第四十七條 持有人應當報告患者使用藥品出現的懷疑與藥品存在相關性的有害反應,其中包括可能因藥品質量問題引起的或可能與超適應癥用藥、超劑量用藥等相關的有害反應。”,因此,基于IV期臨床試驗的試驗藥品為已上市藥品,應將所有(嚴重和非嚴重)不良反應報告(Adverse Reaction Report)遞交CDR。
4.2.2 根據試驗發起原因判斷SUSAR是否遞交CDE
1)監管要求開展的IV期臨床試驗
按監管要求,可理解為“經CDE批準的臨床試驗受CDE監管”。CDE發布的《藥物臨床試驗期間安全性數據快速報告常見問答2.0》中提到“臨床試驗包含與注冊申請有關的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗以及其他經過批準的臨床試驗(如增加適應癥等臨床試驗申請),生物等效性(Bioequivalence, BE)試驗,附條件批準藥品需按要求完成的臨床試驗,以及上市許可批件中有特別要求的Ⅳ期臨床試驗。以上臨床試驗期間,申請人從其他來源獲得的 SUSAR以及其他潛在嚴重安全性風險信息均應快速報告。8”,因此,按監管要求開展的IV期臨床試驗中的SUSAR報告應遞交CDE。
2)主動發起的IV期臨床試驗
公司主動開展的IV期臨床試驗,僅需將所有不良反應報告遞交CDR,無需遞交CDE。
4.2.3 個例報告處理應同時滿足CDE和CDR的遞交要求
當SUSAR報告需同時遞交CDE和CDR且均為E2B XML格式遞交時,在個例報告處理過程中需關注產品信息、字段處理及E2B校驗,以確保報告可成功遞交CDE和CDR。
1)藥品名稱為已獲批的上市藥品名稱
對于已獲批適應癥的藥品的IV期臨床試驗,藥品信息應從上市后藥品中選擇。
2)個例報告中的字段處理注意事項
字段名稱 |
錄入值/字典值選擇 |
備注 |
報告分類:C.1.CN.2 |
選擇“上市后境內報告” |
體現產品上市狀態 |
持有人標識:C.1.CN.3 |
需填寫完整的持有人信息 |
報告分類(C.1.CN.2)=“上市后境內報告”,需同時填寫持有人標識(C.1.CN.3)信息9 |
報告類型:C.1.3 |
選擇“來自研究的報告” |
體現臨床試驗屬性 |
因果關系評價 |
按CDE、CDR方法進行因果關系評價 |
體現不同方法和對應評價結果的記錄 |
3)應通過CDE和CDR的E2B校驗要求
在報告處理過程中或遞交監管前,需按CDE和CDR要求進行E2B校驗。如驗證過程中有錯誤提示,需在報告處理過程中進行修正。
4)應分別生成CDE和CDR的遞交任務
對于既要遞交CDE又要遞交CDR的SUSAR報告,應分別生成CDE和CDR的遞交任務單獨管理。
且在執行遞交過程中應獲取正確的ACK,確保遞交成功,并儲存相關憑證。
4.3 SUSAR在研究中心的分發
對于按監管要求開展的IV期臨床試驗,往往視其安全性特征還需進一步研究,讓研究者、臨床試驗機構和倫理委員會及時獲知是為了最大程度保護受試者安全。
因此,持有人/申辦者同樣應遵循GCP要求,將IV期臨床試驗期間的SUSAR快速報告至研究者、臨床試驗機構和倫理委員會。
五、展望
因上市后研究涉及受試者人數眾多,全面收集和處理每個受試者的安全性報告難度大,同一個安全性報告在遞交CDE和CDR時需分別生成不同的遞交任務,以及SUSAR需分發至各研究中心,但各中心的規則不同等現狀,對IV期臨床試驗個例安全性報告管理形成了一定的執行挑戰。
因此,建議使用信息化系統,線上采集所有安全性信息以提高效率和質量,并通過信息化系統實現監管機構遞交和研究中心分發。
共識小組將繼續關注藥品IV期臨床試驗及其他上市后研究案例中的藥物警戒相關問題,持續優化和更新本文件。
六、參考文獻
[1] 曹玉,元唯安.藥物臨床試驗實踐[M],北京:中國醫藥科技出版社,2021:20
[2] 歐盟藥物警戒質量管理規范[M],天津:天津科技翻譯出版有限公,2020:287
[3] 曹麗亞等.臨床試驗中安全性信息收集存在的問題和探討[J] 中國新藥與臨床雜志2020年08期 第468-471
[4] 國家藥品監督管理局.《藥物警戒質量管理規范》(2021 年 第 65 號).2021-5-7
[5] 國家藥品監督管理局,國家衛生健康委員會.《藥物臨床試驗質量管理規范》(2020年第57號).2020-4-26.
[6] 國家藥品監督管理局藥審中心.關于公開征求ICH《E19:在特定的上市前后期或上市后臨床試驗中選擇性收集安全性數據》實施建議和中文版的通知. 2023年1月6日
[7] Juergen Schmider. Innovation in Pharmacovigilance:Use of Artificial Intelligence in Adverse Event Case Processing. Clinical pharmacology & Therapy. Volumn 105 Number 4 April 2019
[8] 國家藥品監督管理局藥審中心.《藥物臨床試驗期間安全性數據快速報告常見問答2.0》(2023年第17號).2023-3-17
[9] 國家藥品監督管理局.關于發布《個例安全性報告E2B(R3)區域實施指南》的通知. 2019年11月22日
共識起草專家和審核專家
共識專家委員會(起草和修訂):
陳伊蕾、曹波、初曉玉、代琛賢、鄧劍雄、藍麗麗、李景成、劉佳、浦義虎、王愛花、萬幫喜、徐菊萍、楊曉燕、張艷、張彩權、智會靜
共識聯合審稿專家:
陳丹丹,陳磊,程嘉依,丁麗麗,方薇,馮英,葛慧雯,黃河,賈書敏,來瑞穎,李俊,李青怡,李叔娟,劉曉麗,劉欣,樓姝含,潘萍,邱鈺婷,孫祎,王麗嬌,徐劍,余夢嬌,張柳,張萌,趙琪,鐘軒凡